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图1.1  帕金森病的典型屈曲姿势(参考:Handbook of Clinical Neurology,History of Parkinson’s disease)

PD患者的主要病理特征,表现在黑质致密部多巴胺能神经元的损伤、纹状体多巴胺含量的减少,进而引起黑质-纹状体通路多巴胺神经支配功能的减弱,胆碱能神经功能相对增强,患者出现运动功能障碍等症状。PD的发病,目前认为主要和年龄、环境及基因因素相关。其中年龄因素在PD发病中的作用已经得到大量研究结果证实,且随着年龄的增加,PD的发病几率也越来越高。但是,部分PD患者在年轻时就发病,而且没有明显环境致病因素存在。进一步研究,这些患者体内的某些基因发生了突变或缺失,称之为家族性PD。目前已经报道的PD相关基因有十多个,其中最常见的为亮氨酸重复激酶2(LRRK2)、α-突触核蛋白、PINK1、DJ-1、parkin等基因。同时,目前还认为,PD的致病因素主要影响蛋白降解、线粒体功能、氧化应激的平衡等,进而会导致多巴胺神经元的死亡。

图2.1  帕金森病的多巴胺能途径及神经病理学基础(参考:Life Sciences 226 (2019) 77–90)

截至目前,FDA批准的抗PD药物约25~30个,涉及多个药物靶点:如多巴胺能系统包括芳香氨基酸脱羧酶(AADC)、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、单胺氧化酶B(MAO-B)、多巴胺转运蛋白(DAT)、多巴胺受体(DR);5-羟色胺能系统包括5-羟色胺2A受体(5-HT2A)、5-HT2C受体;胆碱能系统包括毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR);此外还有N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR),等等。自1967年左旋多巴上市以来,其已经成为PD运动症状的主要治疗药物,且从目前的临床应用来看,尚无其他的DR激动剂能够达到左旋多巴的临床效果,该药被誉为PD治疗的“金标准”,是PD的基础用药。

但长期使用左旋多巴又会引起症状波动、开关现象以及运动障碍等副作用,故当前临床应用的主要是左旋多巴的复方制剂,目的就是为了提高左旋多巴治疗效果,减少用量,从而减轻不良反应。例如左旋多巴与卡比多巴等外***脱羧酶抑制剂合用,或者与金刚烷胺及苯海索等抗胆碱药合用。

如上,目前临床上有多种可以有效改善帕金森病的药物。每一类药物都有各自的优势和劣势,在临床选择药物时会充分考虑到以患者为中心,根据患者的个人情况,如年龄、症状表现、疾病严重程度、共患病、工作和生活环境等进行药物选择和调整。

中国帕金森病治疗指南(第四版)推荐:对于早发型帕金森病患者,不伴智能减退,可有如下选择:非麦角类DAs、MAO‑BI、复方左旋多巴、恩他卡朋双多巴片、金刚烷胺、抗胆碱能药;伴智能减退,应选择复方左旋多巴。同时,首选药物并非按照以上顺序,需根据不同患者的具体情况,而选择不同方案。

对于晚发型帕金森病患者,或伴智能减退的早发型患者:一般首选复方左旋多巴治疗,随症状加重、疗效减退时可添加DAs、MAO‑BI或COMTI治疗。因有较多不良反应,抗胆碱能药尽可能不用,尤其老年男性患者。下图为依据临床症状和不同年龄以及病情发展情况下推荐如何选择用药的详细流程图。

标签

加速器

发布日期

2021年10月21日

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